点击化学天然产物衍生物DBCO-PEG-药根碱DBCO-PEG-Jatrorrhizine的合成

一、分子结构设计思路

1.DBCO（二苯并环辛炔）：SPAAC 应变促进叠氮 - 炔环加成，无需铜离子催化，生理温和 pH 下即可和叠氮修饰纳米粒、脂质体、水凝胶、生物支架高效偶联，无铜离子毒性，兼容活细胞、体内原位修饰。

2.PEG 间隔臂（单分散 PEG2/4/5/10 可选）：提升整体水溶性，改善药根碱本身水溶性差的短板，降低血清蛋白非特异性吸附；拉开药根碱生物碱骨架与载体表面距离，降低空间位阻，保障 DBCO 点击效率，同时保留药根碱与靶点的相互作用。

3.药根碱 Jatrorrhizine：季铵型原小檗碱，结构带有酚羟基；合成上选择性修饰分子上酚羟基引入 PEG-DBCO，尽量保留生物碱季铵阳离子结构域，保留抗炎、抗菌、神经保护活性。

二、合成路线

以高纯度药根碱（HPLC≥98%）为起始原料，选择性保护母核上的酚羟基，仅暴露特定活性位点进行衍生化，得到药根碱-COOH中间体。

选用氨基-PEG-羧酸，在HATU/DIPEA无水酰胺缩合体系中，将药根碱中间体与PEG连接臂共价结合，透析去除小分子杂质后得到药根碱-PEG-COOH。

将药根碱-PEG-COOH与DBCO-NH₂在无水DMF中完成酰胺化反应，通过制备级HPLC进一步纯化。

质量验证：通过高分辨质谱确认目标分子量，核磁氢谱验证药根碱、PEG、DBCO各特征基团完整度，HPLC检测最终产物纯度。

三、核心应用场景

1.抗炎、抗肿瘤纳米载体构建（主流）叠氮标记 PLGA、介孔硅、脂质纳米粒，SPAAC 点击共价接枝 DBCO-PEG - 药根碱，制备生物碱功能化纳米药物；用于溃疡性结肠炎、类风湿炎症、实体瘤研究，减缓药物代谢，提升病灶富集，降低游离生物碱全身毒副作用。

2.神经保护、阿尔茨海默病相关研究药根碱具备乙酰胆碱酯酶抑制活性，点击修饰纳米载体，构建脑靶向纳米递送体系，用于神经炎症、神经保护方向研究。

3.组织工程水凝胶功能化叠氮改性海藻酸、透明质酸、壳聚糖水凝胶，表面点击固定药根碱，赋予支架局部抗菌、抗炎微环境，降低植入异物反应，用于创面、黏膜修复。

4.生物碱 - 蛋白靶点互作机制示踪生物正交定点标记药根碱，探究药根碱对炎症通路、AChE 酶、凝血因子的调控机制，解析天然生物碱作用靶点。

结构示意图

DBCO-植物鞘氨醇

DBCO-药根碱

DBCO-壳聚糖

DBCO-Cellulose

DBCO-Dextran

DBCO-Linear amylose

DBCO-CELLULOSE

DBCO-尸胺

DBCO-诃子林鞣酸

DBCO-Alginate

DBCO-妥布霉素