1,2-二(十八烷氧基)-3-二甲胺基-丙烷（871258-14-9）的合成方法有哪些？

一、先引入二甲胺基，再构建十八烷氧基（胺化→醚化策略）

1. 制备 3 - 二甲胺基 - 1,2 - 丙二醇（关键中间体）

• 原料：3 - 氯 - 1,2 - 丙二醇（甘油的氯代衍生物，易得）、二甲胺（水溶液或气体）、碱（如 NaOH、K₂CO₃）。

• 反应原理：3 - 氯 - 1,2 - 丙二醇的 3 位氯原子（离去基团）与二甲胺发生亲核取代反应（SN2），生成 3 - 二甲胺基 - 1,2 - 丙二醇。

• 条件：

• 溶剂：极性溶剂（如乙醇、水 - 乙醇混合液），促进胺的溶解和离子型反应。

• 温度：50~80℃，回流反应 4~8 小时（二甲胺过量，提高转化率）。

• 后处理：蒸馏除去过量二甲胺，酸化（如 HCl）至中性，萃取（乙酸乙酯）或减压蒸馏纯化。

2. 1,2 位羟基的活化（引入离去基团）

• 目的：将 3 - 二甲胺基 - 1,2 - 丙二醇的 1,2 位羟基转化为更易离去的基团（如甲磺酰基、对甲苯磺酰基），便于后续与十八烷氧基负离子反应。

• 原料：3 - 二甲胺基 - 1,2 - 丙二醇、甲磺酰氯（MsCl）或对甲苯磺酰氯（TsCl）、碱（如吡啶、三乙胺，中和生成的酸）。

• 反应：
  在无水二氯甲烷或 THF 中，0~5℃下滴加 MsCl（与羟基等摩尔），室温反应 2~4 小时，生成 1,2 - 二甲磺酰氧基 - 3 - 二甲胺基 - 丙烷（离去基团为 - O Ms）。

• 注意：需严格无水，避免羟基水解；控制温度防止磺酰氯分解。

3. 与十八烷醇的醚化反应（构建十八烷氧基）

• 原料：1,2 - 二甲磺酰氧基 - 3 - 二甲胺基 - 丙烷、十八烷醇（C₁₈H₃₇OH）、强碱（如 NaH、KH，用于生成烷氧基负离子）。

• 反应原理：十八烷醇在强碱作用下生成十八烷氧基负离子（C₁₈H₃₇O⁻），作为亲核试剂进攻 1,2 位的磺酰氧基（离去基团），发生 SN2 反应生成醚键。

• 条件：

• 溶剂：极性非质子溶剂（如 DMF、DMSO），增强负离子稳定性，加速 SN2 反应。

• 温度：80~100℃，反应 12~24 小时（十八烷醇过量 10%~20%，弥补位阻影响）。

• 后处理：加水淬灭过量强碱，萃取（石油醚或正己烷，溶解长链产物），柱层析（硅胶柱，洗脱剂：石油醚 / 乙酸乙酯）纯化，得到目标产物。

二、先构建十八烷氧基，再引入二甲胺基（醚化→胺化策略）

1. 制备 1,2 - 二 (十八烷氧基) 丙烷（醚键预构建）

• 原料：1,2 - 丙二醇（或 1,2 - 二溴丙烷）、十八烷醇、酸催化剂（如浓硫酸、对甲苯磺酸）或强碱（如 NaH）。

• 反应选择：

• 若用 1,2 - 丙二醇：在酸性条件下与十八烷醇发生缩合反应（脱水成醚），需控制温度（110~130℃）和十八烷醇过量（避免单醚生成），生成 1,2 - 二 (十八烷氧基) 丙烷。

• 若用 1,2 - 二溴丙烷：与十八烷醇钠（十八烷醇 + NaH 制备）在 DMF 中反应（80℃，8~12 小时），通过威廉姆森醚合成直接生成 1,2 - 二 (十八烷氧基) 丙烷（溴离子为离去基团，效率更高）。

2. 3 位羟基的卤代活化

• 原料：1,2 - 二 (十八烷氧基) 丙烷、卤化试剂（如 PBr₃、SOCl₂）。

• 反应：在无水yi醚或二氯甲烷中，1,2 - 二 (十八烷氧基) 丙烷的 3 位羟基与 PBr₃反应（0~ 室温，2~4 小时），生成 3 - 溴 - 1,2 - 二 (十八烷氧基) 丙烷（溴为离去基团）。

3. 3 位的胺化反应（引入二甲胺基）

• 原料：3 - 溴 - 1,2 - 二 (十八烷氧基) 丙烷、二甲胺（过量，气体或 33% 水溶液）、碱（如 K₂CO₃，中和生成的 HBr）。

• 条件：

• 溶剂：乙醇或 THF（溶解底物和胺），密封反应瓶（防止二甲胺挥发）。

• 温度：60~80℃，回流反应 6~12 小时（二甲胺过量 2~3 倍，推动 SN2 反应）。

• 后处理：蒸馏除去过量二甲胺和溶剂，残余物用稀盐酸溶解，碱化（NaOH）后用正己烷萃取，减压蒸馏或重结晶（甲醇 / 正己烷混合溶剂）纯化。

关键注意事项

1. 位阻影响：十八烷基链较长（C₁₈），位阻较大，需选择高活性离去基团（如甲磺酰基、溴）和极性非质子溶剂（如 DMF），促进 SN2 反应。

2. 无水条件：醚化和卤代反应需严格无水，避免羟基水解或试剂分解（如 NaH 遇水剧烈反应）。

3. 纯化方法：产物为长链胺类化合物，极性较低，可通过柱层析（硅胶，石油醚 / 乙酸乙酯梯度洗脱）或重结晶（利用其在极性溶剂中溶解度低的特性）纯化。

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